migs在疾病中的多樣化作用機(jī)制及臨床開(kāi)發(fā)態(tài)勢(shì)

本文來(lái)源于微信公眾： 抗體密碼    作者： 抗體密碼-大臉貓

抗體藥物的發(fā)展日新月異。如果說(shuō)單克隆抗體是精準(zhǔn)醫(yī)療的“精確制導(dǎo)導(dǎo)彈”，那么多特異性抗體則堪稱(chēng)能夠同時(shí)執(zhí)行多項(xiàng)任務(wù)的“多功能戰(zhàn)斗平臺(tái)”。它們通過(guò)同時(shí)結(jié)合兩個(gè)或更多不同的抗原或表位，實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)超傳統(tǒng)單抗的作用機(jī)制，包括免疫細(xì)胞重定向、雙通路調(diào)控和增強(qiáng)的組織選擇性等。

近日，羅氏團(tuán)隊(duì)發(fā)表綜述文章《The making of multispecific immunoglobulins- a clinical perspective》對(duì)截至2025年底的臨床開(kāi)發(fā)管線進(jìn)行了系統(tǒng)性盤(pán)點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)已有501款多特異性免疫球蛋白進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，其中358款為活躍在研項(xiàng)目（類(lèi)別1），涵蓋了112種不同的分子格式。這片曾經(jīng)的“藍(lán)海”已呈現(xiàn)出百花齊放、百舸爭(zhēng)流的蓬勃景象。

一、全景概覽：migs（multispecific immunoglobulins）的臨床開(kāi)發(fā)態(tài)勢(shì)與疾病領(lǐng)域分布
截至2025年12月，在活躍的358款migs中，182款（51%）處于I期臨床，117款（32%）處于I/II期或II期，39款（11%）處于II/III期或III期，另有20款（6%）已獲批上市。自2009年首個(gè)mig——卡妥索單抗（Catumaxomab）在歐洲獲批以來(lái)，該領(lǐng)域迎來(lái)了爆發(fā)式增長(zhǎng)，特別是在2021年后，批準(zhǔn)上市速度明顯加快。

從適應(yīng)癥分布來(lái)看，migs的主戰(zhàn)場(chǎng)依然是腫瘤領(lǐng)域，占比高達(dá)86%。其中，76%的migs用于治療實(shí)體瘤，24%用于治療血液惡性腫瘤。在非腫瘤領(lǐng)域，炎癥和自身免疫性疾病是主要方向，占所有非腫瘤migs的55%，其次是血液疾病、代謝性疾病、感染、血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

二、核心機(jī)制：migs如何“多管齊下”對(duì)抗疾��？
migs的魔力在于其多樣化的作用機(jī)制（MoA）。在腫瘤治療中，其主要策略可分為兩大類(lèi)：

1. 效應(yīng)細(xì)胞銜接器（Effector Cell Engagers）
這是migs中最大的類(lèi)別，占44%。其中，T細(xì)胞銜接器（TCEs）占據(jù)絕對(duì)主導(dǎo)地位（89%）。它們像一座“橋梁”，一端結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原（TAA），另一端結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3等激活受體，從而將T細(xì)胞“招募”到腫瘤細(xì)胞附近并激活其殺傷功能。此外，約11%的效應(yīng)細(xì)胞銜接器用于 engaging NK細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，例如通過(guò)抑制“別吃我”信號(hào)來(lái)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用。

2. 免疫調(diào)節(jié)（Immune Modulation）
此類(lèi)migs占比31%，主要通過(guò)靶向兩個(gè)不同的免疫檢查點(diǎn)（如PD-1/CTLA-4， PD-1/LAG-3等）來(lái)解除腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，或通過(guò)提供共刺激信號(hào)（如4-1BB, CD28）來(lái)直接激活免疫細(xì)胞。部分migs甚至將檢查點(diǎn)抑制與共刺激功能整合于一身。

其他重要的機(jī)制還包括生長(zhǎng)因子或其受體的雙重阻斷、細(xì)胞因子抑制、有效載荷（如化療藥物、放射性同位素）的靶向遞送、以及借助血腦屏障穿梭技術(shù)進(jìn)行腦部遞送等。

三、百花齊放的結(jié)構(gòu)：112種結(jié)構(gòu)
migs的設(shè)計(jì)可以簡(jiǎn)化為有限種類(lèi)構(gòu)建塊的組合。可變片段（Fv）、單鏈抗體（scFv）、單域抗體（sdAb，如納米抗體）、抗原結(jié)合片段（Fab）及其衍生物（modFab）、TCR Vα/Vβ結(jié)構(gòu)域是常用的抗原結(jié)合單元。結(jié)構(gòu)上根據(jù)是否含有Fc分為兩大類(lèi)：無(wú)Fc片段格式 和 含F(xiàn)c片段格式。

無(wú)Fc片段格式（Fc-less Formats）分子尺寸小，穿透性強(qiáng)，但半衰期短。已獲批的Blinatumomab（Blincyto），是兩個(gè)scFv通過(guò) linker 串聯(lián)而成。

含F(xiàn)c片段格式（Fc-comprising Formats）是目前臨床開(kāi)發(fā)中的主流（占88%），F(xiàn)c片段可提供長(zhǎng)的半衰期（通過(guò)FcRn介導(dǎo)的回收）和潛在的效應(yīng)功能（如ADCC， ADCP）。其設(shè)計(jì)核心在于解決“重鏈錯(cuò)配問(wèn)題”（迫使兩種不同的重鏈異源二聚化）和“輕鏈錯(cuò)配問(wèn)題”（確保輕鏈與對(duì)應(yīng)的重鏈正確配對(duì)）。

四、工程化改造：Fc異源二聚化與效應(yīng)功能沉默
為了防止雙抗重鏈之間的錯(cuò)誤配對(duì)，研究者進(jìn)行了多種工程化改造，從而能夠使得非對(duì)稱(chēng)的igG-like的雙抗，實(shí)現(xiàn)重鏈的正確配對(duì)。下表羅列了目前已經(jīng)獲批上市，以及部分已經(jīng)進(jìn)入臨床的防止重鏈錯(cuò)配的工程化改造技術(shù)，其中Knob-in-Hole或者其變體居多。共占所有使用異源二聚化Fc的migs的55%。其他策略如基于電荷 steering（如DEKK， XmAb）、cFAE（Duobody）等也各具特色。

Fc效應(yīng)功能沉默對(duì)于TCE等migs至關(guān)重要，可避免非靶向的免疫細(xì)胞激活和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等副作用。在284款含F(xiàn)c的migs中，有178款（63%）采用了Fc沉默策略。最常見(jiàn)的沉默突變是LALA（L234A, L235A）及其衍生物（如LALA-PG, LALA-GA等）。使用天然低效應(yīng)功能的IgG4亞型也是一種常見(jiàn)策略。此外，去糖基化（aglyco， 如N297A）也能有效消除FcγR結(jié)合和效應(yīng)功能。

五、獲批及晚期臨床階段migs一覽
截至目前，已有20款migs獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，其格式和靶點(diǎn)信息如下圖所示，充分展示了格式的多樣性。

同時(shí)，有39款migs處于臨床研發(fā)后期（II/III期或III期），涵蓋了TCEs、雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑、雙靶向ADC等多種類(lèi)型，預(yù)示著未來(lái)幾年該領(lǐng)域?qū)⒊掷m(xù)產(chǎn)出重磅成果。

總結(jié)
臨床開(kāi)發(fā)中migs的多樣性反映了過(guò)去二十年抗體工程領(lǐng)域的創(chuàng)造力。結(jié)構(gòu)的不同會(huì)在價(jià)態(tài)、特異性、幾何形狀和親和力上產(chǎn)生差異，而這些結(jié)構(gòu)特征被精心設(shè)計(jì)以影響功能結(jié)果。

臨床中功能需求千差萬(wàn)別，“format follows function”的原則依然適用，但是成功的結(jié)構(gòu)必須表現(xiàn)出高穩(wěn)定性、低免疫原性，并避免主要的可開(kāi)發(fā)性缺陷。因此，在臨床多特異性抗體中，某些結(jié)構(gòu)因其良好的可開(kāi)發(fā)性和安全性已成為首選。

分析顯示，IgG-based結(jié)構(gòu)（包括cLC IgG, DuetMab, CrossMab, Duobody等）、Fab-/scFv-hetFc、以及IgG-scFv2(HC)等格式占據(jù)了活躍在研migs的67%。這表明，在紛繁復(fù)雜的結(jié)構(gòu)背后，雙抗或者多抗領(lǐng)域內(nèi)正在圍繞一批經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、具有良好成藥性的平臺(tái)技術(shù)進(jìn)行收斂和優(yōu)化。