細(xì)胞焦亡的機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路

1、什么是細(xì)胞焦亡？
細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是近年新識(shí)別的程序性細(xì)胞死亡方式：細(xì)胞會(huì)不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，釋放的細(xì)胞內(nèi)容物可激活強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。在感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中，均能發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡的參與。深入研究這一過程，既能明確其在疾病發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸中的功能，也能為臨床防治提供新策略。近幾年，細(xì)胞焦亡研究熱度持續(xù)飆升，憑借其獨(dú)特的生物學(xué)意義與臨床價(jià)值，迅速成為熱門研究領(lǐng)域，成功聚焦了全球科學(xué)家的目光。2025年新的國(guó)自然中，細(xì)胞焦亡的熱點(diǎn)仍是居高不下。

Caspase 家族共 11 個(gè)成員，按功能途徑可劃分為兩大類：一類是調(diào)控細(xì)胞凋亡的 Caspase 酶，涵蓋 Caspase-2、3、6、7、8、9、10；另一類是參與炎癥反應(yīng)的 Caspase，包括 Caspase-1、4、5、11。作為炎癥性死亡方式，細(xì)胞焦亡的激活機(jī)制分為 Caspase-1 依賴和不依賴兩種途徑。

 

兩種途徑的核心過程一致：均通過切割 GSDMD 釋放 N 端游離肽段，該肽段結(jié)合細(xì)胞膜后形成孔道，引發(fā)細(xì)胞破裂與胞質(zhì)成分釋放；且都會(huì)誘導(dǎo) IL-1β、IL-18 前體的切割成熟。二者的唯一區(qū)別，在于是否直接啟動(dòng) Caspase-1 的激活過程。

 

（1）Caspase-1的經(jīng)典途徑

在細(xì)菌、病毒等信號(hào)的刺激下，細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體會(huì)啟動(dòng) “識(shí)別 - 信號(hào)傳遞” 過程：先識(shí)別外來刺激信號(hào)，再通過接頭蛋白 ASC 與 Caspase-1 前體結(jié)合，形成多蛋白復(fù)合物以激活 Caspase-1�；罨�的 Caspase-1 通過兩條途徑調(diào)控炎癥：一是切割 Gasdermin D，釋放其氮端活性域肽段，該肽段在細(xì)胞膜上形成孔道，促使細(xì)胞破裂、內(nèi)容物釋放，直接引發(fā)炎癥；二是切割 IL-1β 和 IL-18 前體，使其轉(zhuǎn)化為活性形式并分泌到胞外，通過募集炎癥細(xì)胞聚集，實(shí)現(xiàn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大。

 

（2）Caspase-4、5、11的非經(jīng)典途徑

細(xì)菌等信號(hào)刺激細(xì)胞后，會(huì)啟動(dòng) Caspase-4、5、11 的活化過程；被激活的 Caspase-4、5、11 會(huì)切割 Gasdermin D，產(chǎn)生含 Gasdermin D 氮端活性域的肽段。該活性肽段兼具雙重作用：一是直接誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔，造成細(xì)胞破裂、內(nèi)容物釋放，進(jìn)而引發(fā)炎癥；二是通過誘導(dǎo) Caspase-1 活化，促使 Caspase-1 切割 IL-1β 和 IL-18 前體，生成活性 IL-1β 和 IL-18，這些活性細(xì)胞因子釋放到胞外后，會(huì)招募炎癥細(xì)胞聚集，最終加劇炎癥反應(yīng)。