“肽體mRNA+抗炎脂質(zhì)”組合策略破解耐藥肺炎感染治療困境

細菌性肺炎是全球重大健康威脅，尤其多重耐藥（MDR）細菌感染導(dǎo)致治療失敗率升高、死亡風(fēng)險增加。傳統(tǒng)抗生素療效受限，且過度炎癥反應(yīng)會進一步損傷肺組織。如何既能高效殺菌，又能控制炎癥，成為亟待解決的難題。

近日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院董一洲團隊在《Nature Biotechnology》（IF=41.7）發(fā)表題為“Antimicrobial peptide delivery to lung as peptibody mRNA in anti-inflammatory lipids treats multidrug-resistant bacterial pneumonia”的研究，用“肽體mRNA+抗炎脂質(zhì)”的組合策略，不僅高效清除耐藥菌，更破解了肺部感染治療的多重困境。

科研巧思：三重設(shè)計打造“智能抗菌系統(tǒng)”
這項研究的精髓，在于構(gòu)建了一套“精準遞送+智能激活+協(xié)同抗炎”的三位一體治療體系。簡單說，就是讓抗菌肽在肺部“按需生產(chǎn)、精準殺敵”，同時還能平息炎癥風(fēng)暴。

1. 分子改造：給抗菌肽裝個“智能開關(guān)”
為解決抗菌肽穩(wěn)定性差、毒性高的問題，團隊將其改造為“肽體（peptibody）”形式，相當(dāng)于給抗菌肽加了雙重保險：

圖1 mRNA編碼peptibody的設(shè)計與構(gòu)建

- 長效保險：融合IgG1的Fc片段，像給抗菌肽配了“續(xù)航電池”——通過結(jié)合FcRn受體延長半衰期，還能激活巨噬細胞的吞噬作用，讓免疫細胞幫忙殺菌；

- 安全保險：加上cathelin結(jié)構(gòu)域作為“開關(guān)”，只有感染部位的中性粒細胞蛋白酶能特異性切開這個結(jié)構(gòu)域，釋放活性抗菌肽。這就避免了對健康組織的誤傷，大大提升了治療窗口。

經(jīng)過篩選，基于LL37抗菌肽改造的PB9脫穎而出，成為最優(yōu)候選者。

2. 遞送革命：抗炎脂質(zhì)載體實現(xiàn)“肺部直達”
解決了“抗菌肽怎么造”的問題，還要攻克“怎么送進肺”的難關(guān)。團隊開發(fā)了新型三硫鍵脂質(zhì)納米粒（TS41S LNP），這款載體堪稱“全能遞送員”：

- 靶向性拉滿：通過優(yōu)化脂質(zhì)配方，其肺部遞送效率比臨床常用的SM-102 LNP提升4.8倍，精準靶向肺上皮細胞和巨噬細胞；

圖2 TS41S LNP 在肺炎肺組織中的遞送效果

- 抗炎buff加持：載體中的三硫鍵能清除肺部炎癥微環(huán)境中的活性氧（ROS），減少中性粒細胞浸潤和促炎因子釋放，一邊送藥一邊“消炎”。

圖3 TS41S LNP 在肺炎肺組織中的抗炎能力

3. 療效驗證：碾壓傳統(tǒng)抗生素的硬核數(shù)據(jù)
在動物模型中的表現(xiàn)，讓這套系統(tǒng)徹底“出圈”：

圖4 TS41S LNP PB9 mRNA在急性肺炎模型的治療作用

- 急性耐藥菌肺炎模型中，PB9 mRNA治療組14天生存率超75%，而環(huán)丙沙星組和對照組36小時內(nèi)全部死亡；
- 肺內(nèi)細菌負荷降低4個對數(shù)級，60%小鼠的血液細菌被徹底清除，有效阻止感染擴散；
- 人肺組織切片實驗驗證了其跨物種適用性，重復(fù)給藥后肝腎功能無異常，安全性極佳。

這套“肽體mRNA+抗炎LNP”策略，真正實現(xiàn)了“殺菌+免疫增強+抗炎”三重協(xié)同，為耐藥肺炎治療開辟了新賽道。

愛必信mRNA解決方案
mRNA 技術(shù)憑借獨特優(yōu)勢已廣泛應(yīng)用于多個領(lǐng)域，既能快速開發(fā)新冠、流感等傳染病疫苗，又能通過抗原遞送助力腫瘤免疫治療與 CAR-T 細胞治療，還在蛋白質(zhì)替代療法、基因編輯及組織再生等研究中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與傳統(tǒng)技術(shù)相比，mRNA的優(yōu)勢顯著：它無需進入細胞核，避免了基因組整合風(fēng)險；研發(fā)周期短，易于快速設(shè)計和規(guī)�；�生產(chǎn)；能夠高效表達靶蛋白，激發(fā)強烈的免疫應(yīng)答或功能性蛋白替代，為精準醫(yī)療提供了強大且靈活的平臺。愛必信可提供mRNA一站式解決方案，包括mRNA定制服務(wù)和體外轉(zhuǎn)錄試劑盒、工具mRNA、體內(nèi)外轉(zhuǎn)染試劑等。

1、mRNA定制服務(wù)
線性mRNA定制流程

服務(wù)參數(shù)：
1. 標準定制 加帽方式：化學(xué)共轉(zhuǎn)錄法
2. 標準定制 帽結(jié)構(gòu)：AbsCap AG
3. 標準定制 修飾堿基：N1-Me-pUTP
4. 標準定制 UTR: Abs-CBT
5. 序列設(shè)計：1條(定制化合成)；不少于3條(定制化服務(wù))
6. 最低合成量：200ug
7. 標準質(zhì)控：RNA完整性檢測，RNA純度膠圖
8. 可選實驗：細胞表達驗證、LNP包封
9. 標準定制合成周期：2-4周(定制化合成，不包括細胞驗證)；4-8周(定制化服務(wù))

2、環(huán)狀RNA定制流程

服務(wù)參數(shù)：
1. 最低合成量：200ug/條
2. 標準IRES：Abs-IRES-G
3. 標準交付:1.0 ug/ul
4. 標準質(zhì)控：濃度；純度
5. 最低合成序列條數(shù):1條(定制化合成)；不低于3條(定制化服務(wù))
6. 合成周期：4-6周(定制化合成)；6-8周(定制化服務(wù))

3、實驗案例展示
線性RNA合成示例

mRNA電泳圖譜

環(huán)狀RNA合成示例

線性eGFP與環(huán)狀eGFP熒光強度對比圖

愛必信體外轉(zhuǎn)錄試劑盒、工具mRNA、轉(zhuǎn)染試劑相關(guān)產(chǎn)品

參考文獻：Nat Biotechnol. 2025 Nov 26. doi: 10.1038/s41587-025-02928-x.